À l'occasion de ses vacances à Los Angeles, Walter, le plus grand fan des Muppets, et ses amis, Gary (Jason Segel) et Mary (Amy Adams), de Smalltown, États-Unis, découvrent l'abominable plan du pétrolier Tex Richman (Chris Cooper) de raser le Cinéma Muppet et de forer pour trouver du pétrole récemment découvert sous l'ancien quartier préféré des Muppets. Pour organiser le plus important téléthon Muppets jamais vu et récolter 10 millions $ pour sauver le cinéma, Walter, Mary et Gary aident Kermit à rassembler « les Muppets », qui sont tous dispersés aujourd'hui : Fozzie se produit avec le groupe les Moopets dans un casino de Reno, Miss Piggy est une chroniqueuse de mode pour les fortes tailles pour le Vogue Paris, Animal est dans une clinique de maîtrise de la colère de Santa Barbara et Gonzo est un puissant magnat de la plomberie.
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