Le jour ne s'est pas encore levé sur le hameau de Pontypool que Grant Mazzy est déjà sur la route. Après avoir été témoin d'une scène insolite impliquant une passante hagarde surgie des ténèbres, Mazzy débarque à la station de radio locale où il anime l'émission du réveil. Sur place, il retrouve Laurel Ann, sa technicienne, et Sydney Briar, sa productrice. Réputé pour son franc-parler, Mazzy réalise rapidement que quelque chose cloche en ville, où divers incidents bizarres sont rapportés. Bientôt, les deux femmes et lui se retrouvent prisonniers du studio tandis qu'à l'extérieur, un mystérieux virus transforme les habitants de la paisible communauté en meurtriers déchaînés.
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