Lorsque Jack Sparrow (Johnny Depp) rencontre l'énigmatique Angelica (Pénélope Cruz), il n'est pas certain qu'il s'agit d'amourn'est-elle pas un impitoyable escroc qui l'utilise pour trouver la légendaire fontaine de jouvence? Lorsqu'elle le force à embarquer sur le « Queen Anne's Revenge, » le navire du légendaire pirate Barbe Noire (Ian McShane), Jack se retrouve dans une aventure inattendue dans laquelle il ne sait pas ce qu'il doit le plus redouter : Barbe Noire ou Angelica, avec qui il partage un passé mystérieux.